Zovirax αλοιφή: χρήση και παρενέργειες

Το Zovirax είναι η εμπορική ονομασία της δραστικής ουσίας ακικλοβίρη, που αποτελεί ένα συνθετικό ανάλογο νουκλεοσιδίου και δρα ενάντια στους ιούς του έρπητα. Η αλοιφή Zovirax 5% προορίζεται για τοπική εφαρμογή. Κάθε γραμμάριο αλοιφής περιέχει 50 mg ακικλοβίρης, με βάση πολυαιθυλενογλυκόλη. Η ακικλοβίρη εμφανίζεται ως λευκή ή κιτρινωπή κρυσταλλική σκόνη, με μοριακό τύπο C₈H₁₁N₅O₃ και μοριακή μάζα 225,2. Ο μέγιστος βαθμός διαλυτότητας της ακικλοβίρης σε νερό στους 37°C είναι 2,5 mg ανά ml. Οι τιμές pKa είναι 2,27 και 9,25. Η χημική της ονομασία είναι 2-αμινο-1,9-διϋδρο-9-[(2-υδροξυαιθοξυ)μεθυλο]-6Η-πουριν-6-όνη.

Μέτρα προφύλαξης

Γενικές προφυλάξεις: Δεν ενδείκνυται η υπέρβαση της συνιστώμενης δόσης, συχνότητας ή διάρκειας χρήσης (βλ. ενότητα Δοσολογία και χορήγηση). Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η αλοιφή Zovirax προλαμβάνει τη μετάδοση ή επανεμφάνιση της λοίμωξης αν εφαρμοστεί απουσία συμπτωμάτων. Η συγκεκριμένη αλοιφή δεν είναι κατάλληλη για προφύλαξη από υποτροπιάζουσες λοιμώξεις HSV. Παρόλο που δεν έχει διαπιστωθεί μέχρι σήμερα κλινικά σημαντική ανθεκτικότητα στους ιούς κατά τη χρήση της αλοιφής Zovirax 5%, μια τέτοια πιθανότητα δεν μπορεί να αποκλειστεί. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα: Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της αλοιφής Zovirax και άλλων τοπικών ή συστηματικών φαρμάκων. Καρκινογένεση, γονοτοξικότητα, επίδραση στη γονιμότητα: Η απορρόφηση της ακικλοβίρης από το δέρμα είναι ελάχιστη έπειτα από τοπική εφαρμογή. Μελέτες σε ζώα για καρκινογένεση, μεταλλάξεις και γονιμότητα δεν αναφέρονται αναλυτικά στο φύλλο οδηγιών της αλοιφής λόγω της περιορισμένης δερματικής έκθεσης· περισσότερες πληροφορίες υπάρχουν στα φύλλα άλλων μορφών Zovirax (κάψουλες, δισκία, εναιώρημα, ενέσιμα). Εγκυμοσύνη. Τερατογόνος δράση: Σε πειράματα με ποντίκια, κουνέλια και αρουραίους, χορηγήθηκαν δοσολογίες ακικλοβίρης πολύ υψηλότερες από αυτές που λαμβάνουν οι άνθρωποι χωρίς να διαπιστωθεί τερατογόνος δράση. Δεν υπάρχουν επαρκείς και αξιόπιστες ελεγχόμενες μελέτες σε εγκύους γυναίκες. Μεταξύ 1984 και 1999 καταγράφηκαν 749 περιπτώσεις εγκυμοσύνης κατά την οποία χρησιμοποιήθηκε συστηματική ακικλοβίρη στο πρώτο τρίμηνο (συνολικά 756 εκβάσεις). Η συχνότητα συγγενών ανωμαλιών ήταν αντίστοιχη με αυτήν του γενικού πληθυσμού. Ωστόσο, τα διαθέσιμα στοιχεία δεν επαρκούν για να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα σχετικά με σπάνιες ανωμαλίες ή την ασφάλεια της ακικλοβίρης στην κύηση. Η χρήση συστηματικής ακικλοβίρης στην κύηση πρέπει να εξετάζεται μόνο όταν τα πιθανά οφέλη υπερβαίνουν τους δυνητικούς κινδύνους για το έμβρυο. Θηλασμός: Δεν είναι γνωστό αν η τοπική εφαρμογή ακικλοβίρης οδηγεί σε αποβολή στο μητρικό γάλα. Η συστηματική απορρόφηση μέσω του δέρματος είναι ελάχιστη. Σε δύο γυναίκες που έλαβαν Zovirax από το στόμα, τα επίπεδα ακικλοβίρης στο γάλα ήταν 0,6 έως 4,1 φορές υψηλότερα από αυτά στο πλάσμα, οδηγώντας σε πιθανή ημερήσια δόση έως 0,3 mg ανά κιλό για το βρέφος. Συνιστάται σε γυναίκες με ενεργή ερπητική βλάβη στο μαστό ή κοντά σε αυτό να αποφεύγουν το θηλασμό. Ηλικιωμένοι: Δεν περιλαμβάνονταν επαρκής αριθμός ατόμων άνω των 65 ετών στις κλινικές μελέτες της αλοιφής Zovirax ώστε να εκτιμηθούν τυχόν διαφορές σε σχέση με νεότερους. Άλλα δεδομένα υποδεικνύουν ότι δεν αναμένονται ουσιώδεις διαφορές στις αποκρίσεις μεταξύ ηλικιωμένων και νεότερων ατόμων. Η δερματική απορρόφηση της ακικλοβίρης παραμένει ελάχιστη. Παιδιά: Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα σε παιδιά δεν έχει τεκμηριωθεί.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, περίπου το 30% των ασθενών ανέφεραν ήπιες ενοχλήσεις όπως παροδικό αίσθημα καύσου ή μουδιάσματος, τόσο με το φάρμακο όσο και με το εικονικό φάρμακο· δύο άτομα διέκοψαν τη θεραπεία λόγω αυτών των συμπτωμάτων. Τοπικός κνησμός παρουσιάστηκε σε 4% των περιπτώσεων. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στη συχνότητα ή τη φύση των ανεπιθύμητων ενεργειών, ούτε στα αποτελέσματα των εργαστηριακών εξετάσεων, μεταξύ των ομάδων φαρμάκου και εικονικού φαρμάκου. Σε πρακτική εφαρμογή, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται σπάνια. Τα διαθέσιμα στοιχεία δεν επαρκούν για τον ακριβή προσδιορισμό της συχνότητας ή συσχέτισης με τη χορήγηση. Ενδέχεται να σχετίζονται και με την ίδια τη νόσο. Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, έχουν καταγραφεί:

• Γενικά συμπτώματα: οίδημα ή/και πόνος στην περιοχή εφαρμογής,
• Δερματικές αντιδράσεις: φαγούρα, εξάνθημα.

Ιολογία

Μηχανισμός αντιικής δράσης: Η ακικλοβίρη είναι συνθετικό ανάλογο πουρινικού νουκλεοσιδίου με ανασταλτική δράση τόσο in vitro όσο και in vivo έναντι των ιών του απλού έρπητα τύπου 1 και 2 (HSV-1, HSV-2), καθώς και του ιού της ανεμοβλογιάς–ζωστήρα (VZV). Η εκλεκτική της δραστηριότητα αποδίδεται στην υψηλή συγγένεια προς την ιική θυμιδινική κινάση (TK) την οποία κωδικοποιούν οι HSV και VZV. Αυτό το ένζυμο μετατρέπει την ακικλοβίρη σε μονοφωσφορική μορφή (μονοφωσφορική ακικλοβίρη), ένα ανάλογο νουκλεοτιδίου. Στη συνέχεια, κυτταρικές κινάσες μετατρέπουν το μονοφωσφορικό σε διφωσφορικό και έπειτα σε τριφωσφορικό ανάλογο. Σε συνθήκες in vitro, η τριφωσφορική ακικλοβίρη παρεμποδίζει την αντιγραφή του ιικού DNA με τους εξής τρόπους:

• ανταγωνίζεται την ιϊκή DNA πολυμεράση,
• παρεμβάλλεται στην αναπτυσσόμενη αλυσίδα του ιϊκού DNA διακόπτοντάς την,
• αδρανοποιεί την ιϊκή DNA πολυμεράση.

Η ενισχυμένη δράση της ακικλοβίρης έναντι του HSV σε σχέση με τον VZV αποδίδεται στην αποτελεσματικότερη φωσφορυλίωσή της από τη ιϊκή TK. Αντιική αποτελεσματικότητα: Δεν έχει τεκμηριωθεί ποσοτική συσχέτιση μεταξύ της in vitro ευαισθησίας των ιών του έρπητα στα αντιικά και της κλινικής ανταπόκρισης στον άνθρωπο, ενώ οι μέθοδοι μέτρησης δεν είναι τυποποιημένες. Σύμφωνα με δοκιμές αναστολής σχηματισμού πλακών, η τιμή IC₅₀ για τον HSV-1 κυμαίνεται από 0,02 έως 13,5 μg/ml, για τον HSV-2 από 0,01 έως 9,9 μg/ml· η τιμή για τον VZV σε εργαστηριακά και κλινικά στελέχη ανέρχεται μεταξύ 0,12 και 10,8 μg/ml. Η ακικλοβίρη ήταν δραστική και κατά του στελέχους VZV από το εμβόλιο Oka, με μέση τιμή IC₅₀ 1,35 μg/ml. Αντοχή στα φάρμακα: Οι ιοί HSV και VZV μπορεί να αναπτύξουν ανθεκτικότητα στην ακικλοβίρη λόγω ποιοτικών ή ποσοτικών αλλαγών στην ιϊκή TK ή στην DNA πολυμεράση. Κλινικά στελέχη με μειωμένη ευαισθησία έχουν βρεθεί σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, κυρίως με προχωρημένη λοίμωξη HIV. Τα περισσότερα ανθεκτικά στελέχη οφείλονται σε ανεπάρκεια της TK, έχουν εντοπιστεί όμως και στελέχη με αλλοιωμένη TK ή DNA πολυμεράση. Στελέχη χωρίς TK μπορούν να προκαλέσουν σοβαρές λοιμώξεις σε βρέφη και ανοσοκατεσταλμένους ενήλικες. Σε περιπτώσεις αποτυχημένης ανταπόκρισης στη θεραπεία, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα αντοχής στον ιό.

Κλινική φαρμακολογία της αλοιφής Zovirax

Δύο κλινικές μελέτες φαρμακολογίας αξιολόγησαν την ανεκτικότητα, τη συστηματική τοξικότητα και τη διείσδυση της ακικλοβίρης στην αλοιφή Zovirax 5% σε ενήλικες με κίνδυνο εμφάνισης βλεννοδερματικών λοιμώξεων από HSV ή με εντοπισμένη λοίμωξη από ανεμοβλογιά–ζωστήρα. Σε μία από τις μελέτες, 16 νοσηλευόμενοι ασθενείς έλαβαν τυχαία είτε ολόκληρη τη δόση της αλοιφής είτε μόνο τη βάση, με εφαρμογή ποσότητας 1 cm (25 mg ακικλοβίρης) τέσσερις φορές ημερησίως για επτά ημέρες σε άθικτο δέρμα επιφάνειας 29 cm². Δεν διαπιστώθηκε τοπική δυσανεξία, συστηματική τοξικότητα ή δερματίτιδα εξ επαφής. Χωρίς τη χρήση ραδιοανοσολογικής μεθόδου (ευαισθησία 0,01 μg/ml), δεν ανιχνεύθηκε ακικλοβίρη στο αίμα ή στα ούρα. Σε άλλη μελέτη, 11 ασθενείς με τοπική λοίμωξη από ανεμοβλογιά–ζωστήρα, ανιχνεύτηκε ακικλοβίρη στο αίμα σε 9 ασθενείς και σε όλα τα δείγματα ούρων. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, τα επίπεδα πλάσματος κυμάνθηκαν μεταξύ <0,01 και 0,28 μg/ml, ενώ σε ασθενή με νεφρική δυσλειτουργία έφτασαν έως 0,78 μg/ml. Η ποσότητα ακικλοβίρης που απεκκρίθηκε με τα ούρα κυμάνθηκε μεταξύ <0,02% και 9,4% της ημερήσιας δόσης. Συνεπώς, η συστηματική απορρόφηση της ακικλοβίρης μέσω του δέρματος παραμένει πολύ περιορισμένη.

Κλινικές μελέτες

Σε κλινικές μελέτες για τη θεραπεία πρωτογενών γεννητικών λοιμώξεων από τον έρπητα, η αλοιφή Zovirax 5% επιτάχυνε τον χρόνο επούλωσης και, σε επιμέρους περιπτώσεις, μείωσε τόσο τη διάρκεια αποβολής του ιού όσο και την περίοδο του πόνου. Ασθενείς με καταστολή του ανοσοποιητικού και κυρίως με χειλικός έρπητα παρουσίασαν συντομότερη περίοδο αποβολής ιικών σωματιδίων και ελαφρώς μειωμένη διάρκεια πόνου. Σε μελέτες με ασθενείς χωρίς ανοσοκαταστολή που έπασχαν από υποτροπιάζοντα γεννητικό ή χειλικό έρπητα, δεν διαπιστώθηκε σημαντικό κλινικό όφελος, πέραν της ελάχιστης μείωσης της διάρκειας αποβολής του ιού.

Ενδείξεις και χρήση της αλοιφής Zovirax

Η αλοιφή Zovirax 5% ενδείκνυται για τη θεραπεία της πρωτογενούς γεννητικής ερπητικής λοίμωξης και των περιορισμένων, μη απειλητικών για τη ζωή, βλεννοδερματικών λοιμώξεων από HSV σε ασθενείς με ανοσοκαταστολή.

Αντενδείξεις

Η αλοιφή Zovirax 5% αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε από τα συστατικά της.

Προειδοποιήσεις

Η χρήση της αλοιφής Zovirax 5% προορίζεται αποκλειστικά για το δέρμα και δεν πρέπει να εφαρμόζεται στην περιοχή των οφθαλμών.

Υπερδοσολογία

Ο κίνδυνος υπερδοσολογίας λόγω τοπικής εφαρμογής της αλοιφής Zovirax 5% είναι πολύ χαμηλός λόγω της εξαιρετικά περιορισμένης διαδερμικής απορρόφησης.

Δοσολογία και τρόπος χορήγησης της αλοιφής Zovirax

Η σύσταση είναι να εφαρμόζεται επαρκής ποσότητα ώστε να καλύπτονται πλήρως οι βλάβες, κάθε 3 ώρες, έξι φορές ημερησίως επί επτά ημέρες. Η ποσότητα κάθε δόσης εξαρτάται από την επιφάνεια της βλάβης αλλά τυπικά αντιστοιχεί σε λωρίδα αλοιφής μήκους περίπου 1,25 cm (περίπου 1,3 g) για επιφάνεια 26 cm² δέρματος. Συνιστάται η εφαρμογή με επικάλυψη του δακτύλου ή χρήση γαντιού για την αποφυγή μετάδοσης του ιού σε άλλες περιοχές του σώματος ή σε τρίτους. Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται όσο το δυνατόν νωρίτερα μετά την εμφάνιση των πρώτων συμπτωμάτων.