Zyrtec δισκία: δράση, χρήση, ανεπιθύμητες ενέργειες

Γενική ονομασία: διυδροχλωρική σετιριζίνη. Μορφές: δισκία, δισκία μασώμενα, σιρόπι. Φαρμακολογική ομάδα: αντιισταμινικά.

Περιγραφή των δισκίων ZYRTEC

Το δραστικό συστατικό των δισκίων και του σιροπιού ZYRTEC, η διυδροχλωρική σετιριζίνη, ανήκει στην κατηγορία των εκλεκτικών ανταγωνιστών των υποδοχέων H1, κατάλληλος για χορήγηση από το στόμα. Η χημική ονομασία του είναι: (±)-[2-[4-[(4-χλωροφαινυλ)φαινυλμεθυλ]-1-πιπεραζινυλ]αιθοξυ]οξικό οξύ, διυδροχλωρικό άλας. Η διυδροχλωρική σετιριζίνη είναι ρακεμικό μίγμα και ο μοριακός της τύπος είναι C21H25ClN2O3•2HCl με μοριακή μάζα 461,82. Πρόκειται για λευκή, κρυσταλλική και υδατοδιαλυτή σκόνη. Τα δισκία ZYRTEC είναι λευκά, επικαλυμμένα με μεμβράνη, στρογγυλά έως οβάλ, για χορήγηση από το στόμα και διατίθενται σε δόσεις των 5 mg και 10 mg. Βοηθητικά συστατικά των δισκίων είναι μονοϋδρική λακτόζη, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου, νάτριο κροσκαρμελλόζης, στεατικό μαγνήσιο, διοξείδιο του τιτανίου, υπρομελλόζη και πολυαιθυλενογλυκόλη. Τα μασώμενα δισκία ZYRTEC έχουν ιώδη απόχρωση, είναι στρογγυλά και επίσης προορισμένα για λήψη από το στόμα, σε δόσεις 5 mg και 10 mg. Περιέχουν επίσης ακεσουλφάμη καλίου, τεχνητό άρωμα σταφυλιού, β-κυκλοδεξτρίνη, μπλε χρωστική, μονοϋδρική λακτόζη, στεατικό μαγνήσιο, μαννιτόλη, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, φυσικό άρωμα και ερυθρή χρωστική (καρμίνιο). Το σιρόπι ZYRTEC είναι διαυγές έως ελαφρώς κίτρινο, περιέχει 1 mg/ml (ή 5 mg/5 ml) διυδροχλωρικής σετιριζίνης για χορήγηση από το στόμα και έχει pH μεταξύ 4 και 5. Επιπλέον περιέχει άρωμα μπανάνας, παγόξινο οξύ, γλυκερόλη, άρωμα σταφυλιού, μεθυλπαραβένιο, προπυλενογλυκόλη, προπυλπαραβένιο, οξικό νάτριο, σιρόπι ζάχαρης και νερό.

Κλινική φαρμακολογία των δισκίων ZYRTEC

Μηχανισμός δράσης

Η σετιριζίνη, μεταβολίτης της υδροξιζίνης, λειτουργεί ως αντιισταμινικό με εκλεκτική σύνδεση στους περιφερειακούς υποδοχείς H1. Η αντιισταμινική της δράση έχει αποδειχθεί τόσο σε ζωικά όσο και σε ανθρώπινα πειράματα. Σε έρευνες σε ζώα διαπιστώθηκε ότι η σετιριζίνη δεν παρουσιάζει αξιοσημείωτες αντιχολινεργικές ή αντισεροτονινεργικές ιδιότητες. Σε κλινικές δοκιμές, παρατηρήθηκε συχνότερα ξηροστομία συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Έλεγχοι in vitro δεν έδειξαν ουσιαστική συγγένεια προς άλλους υποδοχείς πέραν των H1. Με μελέτες ραδιοσήμανσης σε ποντίκια διαπιστώθηκε ελάχιστη διείσδυση του φαρμάκου στον εγκέφαλο. Σε αντίστοιχα πειράματα ex vivo δεν διαπιστώθηκε ουσιαστική κατοχή των εγκεφαλικών υποδοχέων H1 από τη σετιριζίνη.

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

Η σετιριζίνη απορροφάται ταχύτατα, ενώ μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Tmax) επιτυγχάνεται περίπου μία ώρα μετά της λήψης δισκίων, μασώμενων δισκίων ή σιροπιού σε ενήλικες. Η βιοδιαθεσιμότητα ανάμεσα στα δισκία και το σιρόπι είναι αντίστοιχη. Παρόμοια βιοδιαθεσιμότητα παρατηρείται και μεταξύ δισκίων και μασώμενων δισκίων, είτε με νερό, είτε χωρίς. Σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν 10 mg σετιριζίνης ημερησίως για 10 ημέρες, καταγράφηκε μέση μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) 311 ng/ml, με απουσία συσσώρευσης. Η φαρμακοκινητική της σετιριζίνης ήταν γραμμική για δοσολογίες 5-60 mg. Η τροφή δεν επηρεάζει τη συνολική απορρόφηση (AUC), αυξάνει όμως το Tmax στα δισκία κατά 1,7 ώρες και στα μασώμενα δισκία κατά 2,8 ώρες, ενώ μειώνει το Cmax κατά 23% και 37% αντίστοιχα.

Κατανομή

Κατά μέσο όρο, το 93% της σετιριζίνης στο πλάσμα είναι δεσμευμένο σε πρωτεΐνες, ανεξάρτητα από τη συγκέντρωση μεταξύ 25 και 1000 ng/ml – εύρος που καλύπτει και τις θεραπευτικές δόσεις.

Μεταβολισμός

Σε μελέτη ισοζυγίου σε 6 υγιείς άνδρες, το 50% της χορηγηθείσας δόσης σετιριζίνης ανιχνεύθηκε αμετάβλητο στα ούρα. Το 70% της ραδιενεργού ουσίας απεκκρίθηκε μέσω ούρων, και το 10% μέσω κοπράνων. Η ταχεία αύξηση της ραδιενέργειας στο πλάσμα αποδίδεται κυρίως στο ίδιο το φάρμακο, υποδεικνύοντας ελάχιστο μεταβολισμό πρώτης διόδου. Η μετατροπή του φαρμάκου μέσω Ο-απεαλκυλίωσης οδηγεί σε ανενεργό μεταβολίτη, ενώ τα υπεύθυνα ένζυμα δεν έχουν ταυτοποιηθεί.

Αποβολή

Σε αναλύσεις με 146 υγιείς εθελοντές, ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της σετιριζίνης ήταν 8,3 ώρες με συνολική κάθαρση περίπου 53 ml/λεπτό.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων

Σε φαρμακοκινητικές μελέτες με σετιριζίνη μαζί με ψευδοεφεδρίνη, αντιπυρίνη, κετοκοναζόλη, ερυθρομυκίνη ή αζιθρομυκίνη, δεν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις. Σε μελέτη πολλαπλών δόσεων, ταυτόχρονη χορήγηση θεοφυλλίνης (400 mg ημερησίως) και σετιριζίνης (20 mg ημερησίως) μείωσε την κάθαρση της σετιριζίνης κατά 16%, χωρίς να μεταβληθεί η φαρμακοκινητική της θεοφυλλίνης.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιά

Σε παιδιά 7-12 ετών, μετά από λήψη 5 mg σετιριζίνης μία φορά, καταγράφηκε Cmax 275 ng/ml και η κάθαρση, υπολογιζόμενη κατά βάρος, ήταν 33% αυξημένη, με χρόνο ημίσειας ζωής 33% μικρότερο σε σχέση με τους ενήλικες. Για παιδιά 2-5 ετών με 5 mg δόση, το Cmax ήταν 660 ng/ml, η κάθαρση 81-111% υψηλότερη και ο χρόνος ημίσειας ζωής 33-41% μικρότερος από των ενηλίκων. Σε βρέφη 6-23 μηνών μετά από 0,25 mg/kg, το μέγιστο Cmax ήταν 390 ng/ml, η κάθαρση αυξημένη κατά 304% και ο χρόνος ημίσειας ζωής μειωμένος κατά 63% συγκριτικά με τους ενήλικες. Για βρέφη 6 μηνών έως 2 ετών σε μέγιστη δόση σιροπιού (2,5 mg δύο φορές την ημέρα) η AUC αναμένεται να είναι διπλάσια σε σύγκριση με ενήλικες με 10 mg ημερησίως.

Ηλικιωμένοι

Σε άτομα προχωρημένης ηλικίας (μέση ηλικία 77 ετών) μετά από λήψη 10 mg, ο χρόνος ημίσειας ζωής ήταν αυξημένος κατά 50% και η κάθαρση μειωμένη κατά 40% σε σύγκριση με ενήλικες μέσης ηλικίας 53 ετών. Η μειωμένη κάθαρση συσχετίζεται πιθανότατα με νεφρική δυσλειτουργία.

Επίδραση φύλου

Η επίδραση του φύλου στη φαρμακοκινητική της σετιριζίνης δεν έχει μελετηθεί επαρκώς.

Επίδραση φυλής

Δεν υπήρξαν παρατηρήσεις διαφορών στη φαρμακοκινητική της σετιριζίνης ανάλογα με τη φυλή.

Νεφρική ανεπάρκεια

Σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση 42–77 ml/λεπτό) δεν υπήρχε επίδραση στη φαρμακοκινητική, ενώ σε μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (11–31 ml/λεπτό) ο χρόνος ημίσειας ζωής τριπλασιάστηκε και η κάθαρση μειώθηκε κατά 70%. Σε άτομα υποβάλλοντα σε αιμοκάθαρση, μετά από εφάπαξ 10 mg, ο χρόνος ημίσειας ζωής αυξήθηκε τρεις φορές και η κάθαρση μειώθηκε κατά 70%. Κάτω από 10% της δόσης απομακρύνθηκε κατά τη διάρκεια μιας συνεδρίας αιμοκάθαρσης.

Ηπατική ανεπάρκεια

Σε ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο και μετά από χορήγηση 10 ή 20 mg σετιριζίνης, ο χρόνος ημίσειας ζωής αυξήθηκε κατά 50% και η κάθαρση μειώθηκε κατά 40% σε σύγκριση με υγιή άτομα.

Φαρμακοδυναμική

Μελέτες σε 69 ενήλικες (20–61 ετών) έδειξαν ότι το ZYRTEC σε δόσεις 5 και 10 mg καταστέλλει σημαντικά το δερματικό ερύθημα και τη φλύκταινα που προκαλείται από ενδοδερμική ένεση ισταμίνης. Έναρξη δράσης μετά από μία μόνο δόση των 10 mg σημειώθηκε σε 50% των ατόμων στα 20 λεπτά, και σε 95% εντός μιας ώρας. Το αποτέλεσμα διατηρήθηκε τουλάχιστον 24 ώρες, με παρόμοια δραστικότητα και στα παιδιά (5–12 ετών), χωρίς να αναπτυχθεί ανοχή έπειτα από 35 ημέρες αγωγής στα παιδιά. Σε 10 βρέφη (7–25 μηνών) που έλαβαν σετιριζίνη (0,25 mg/kg δύο φορές την ημέρα), σημειώθηκε μείωση 90% στη φλύκταινα και 87% στο ερύθημα δώδεκα ώρες μετά τη χορήγηση. Η κλινική βαρύτητα αυτών των ευρημάτων σε δερματικό τεστ δεν έχει ακόμη αποσαφηνιστεί. Η σετιριζίνη εμπόδισε επιπλέον αντιδράσεις από άλλους μεσολαβητές, ενώ σε περιστατικά κνίδωσης λόγω ψύχους, ανέστειλε τα ερεθίσματα. Σε ασθενείς με ήπια μορφή άσθματος, το ZYRTEC (5–20 mg) μείωσε τις βρογχοσυσπάσεις μετά από πρόκληση με ισταμίνη, με μέγιστη ένταση στα 20 mg. Ακόμη, σε δοκιμές καταστολής της μετανάστευσης φλεγμονωδών κυττάρων (ηωσινόφιλα, ουδετερόφιλα, βασεόφιλα) έως και 12 ώρες μετά από πρόκληση με αντιγόνο, το ZYRTEC 20 mg περιόρισε σημαντικά το φαινόμενο. Σε τέσσερις κλινικές μελέτες σε άνδρες ενήλικοι, το μέσο διαστημα QTc στο ηλεκτροκαρδιογράφημα δεν άλλαξε κλινικά σημαντικά κατά τη χρήση του ZYRTEC. Σε δοκιμή με έως και 60 mg ημερησίως επί μία εβδομάδα, δεν διαπιστώθηκε παράταση του QTc. Σε άλλες μελέτες αλληλεπίδρασης με ερυθρομυκίνη, κετοκοναζόλη ή αζιθρομυκίνη, το ZYRTEC δεν οδήγησε σε κλινικής σημασίας τροποποίηση του QTc. Απομονωμένες αυξήσεις του διαστήματος QTc παρατηρήθηκαν μόνο σε συνδυασμό ZYRTEC και κετοκοναζόλης, χωρίς μαζική επίδραση. Σε τετραεβδομαδιαία έρευνα σε παιδιά 6–11 ετών, οι παράμετροι του ηλεκτροκαρδιογραφήματος δεν άλλαξαν μετά από δύο εβδομάδες θεραπείας. Σε μελέτη με 86 βρέφη (6–11 μηνών) που έλαβαν σιρόπι (0,25 mg/kg δύο φορές ημερησίως), δεν παρατηρήθηκαν μεταβολές στην ηλεκτροκαρδιογραφική εικόνα μετά την τελευταία δόση. Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη χορήγηση δόσεων άνω των 10 mg σε παιδιά κάτω των 12 ετών αναφορικά με το QTc. Κατά τη διάρκεια ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο έρευνας 6 εβδομάδων (186 άτομα 12–64 ετών) με αλλεργική ρινίτιδα και ήπιο/μέτριο άσθμα, το ZYRTEC 10 mg βελτίωσε τα συμπτώματα της ρινίτιδας χωρίς επιδείνωση της πνευμονικής λειτουργίας. Ανάλυση μελέτης δύο εβδομάδων σε 65 παιδιά (6–11 ετών) με αλλεργική ρινίτιδα έδειξε επίσης διαφύλαξη της πνευμονικής λειτουργίας. Τα παραπάνω τεκμηριώνουν την ασφάλεια της θεραπείας με ZYRTEC σε παιδιά και ενήλικες με ήπιο ή μέτριο άσθμα.

Ενδείξεις και χρήση των δισκίων ZYRTEC

Εποχική αλλεργική ρινίτιδα

Το ZYRTEC συνιστάται για ανακούφιση των συμπτωμάτων εποχικής αλλεργικής ρινίτιδας σε ενήλικες και παιδιά από 2 ετών. Μειώνει αποτελεσματικά το φτέρνισμα, τη ρινόρροια, τον κνησμό στη μύτη, τον οφθαλμικό κνησμό, το δάκρυσμα και την ερυθρότητα που προκαλείται από γύρη αγρωστωδών, χόρτων ή δέντρων.

Επίμονη αλλεργική ρινίτιδα

Το ZYRTEC χρησιμοποιείται για τη μείωση συμπτωμάτων της επίμονης αλλεργικής ρινίτιδας λόγω οικιακής σκόνης, επιθηλίων ζώων ή μούχλας σε ενήλικες και παιδιά από 6 μηνών. Αποτελεσματικό στην αντιμετώπιση φτερνίσματος, αυξημένης ενοφθάλμισης, ρινικού κνησμού, οφθαλμικού κνησμού και δακρύρροιας.

Χρόνια κνίδωση

Το ZYRTEC ενδείκνυται για θεραπεία δερματικών εκδηλώσεων χρόνιας ιδιοπαθούς κνίδωσης σε ενήλικες και παιδιά από 6 μηνών. Ελαττώνει τον αριθμό, την ένταση, τη διάρκεια και τον κνησμό των εξανθημάτων.

Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις

Δραστηριότητες που απαιτούν εγρήγορση

Η χρήση του ZYRTEC μπορεί να προκαλέσει υπνηλία σε μερίδα ασθενών· συνίσταται προσοχή κατά την οδήγηση ή χειρισμό μηχανημάτων. Η ταυτόχρονη χρήση με αλκοόλ ή άλλες κατασταλτικές ουσίες του κεντρικού νευρικού συστήματος μπορεί να ενισχύσει τη μείωση της εγρήγορσης.

Αλληλεπιδράσεις με φάρμακα

Δεν εντοπίστηκαν κλινικά αξιοσημείωτες αλληλεπιδράσεις με χαμηλές δόσεις θεοφυλλίνης, αζιθρομυκίνη, ψευδοεφεδρίνη, κετοκοναζόλη ή ερυθρομυκίνη. Η χορήγηση 400 mg θεοφυλλίνης μπορεί να μειώσει κάπως την κάθαρση της σετιριζίνης, ενώ μεγαλύτερες δόσεις θεοφυλλίνης ίσως προκαλέσουν πιο έντονη αλληλεπίδραση.

Καρκινογένεση, μεταλλαξιγένεση και γονιμότητα

Σε δίχρονη μελέτη σε αρουραίους, η σετιριζίνη δεν προκάλεσε καρκίνο έως και τα 20 mg/kg ημερησίως (περίπου 15 φορές υψηλότερη από τη μέγιστη προτεινόμενη δόση για ενήλικες αναλογικά με την επιφάνεια σώματος). Στους αρσενικούς ποντικούς, σε δόση 16 mg/kg (6 φορές η μέγιστη συνιστώμενη δόση ενηλίκων), παρατηρήθηκε μεγαλύτερη εμφάνιση καλοήθων ηπατικών όγκων, χωρίς αντίστοιχη αύξηση στη δόση των 4 mg/kg. Η κλινική σημασία αυτών των μακροχρόνιων παρατηρήσεων δεν έχει διευκρινιστεί. Η σετιριζίνη δεν παρουσίασε γονοτοξικότητα στη δοκιμασία Ames, ούτε κλαστογένεση σε λεμφοκύτταρα ανθρώπου και λεμφώματα ποντικού, καθώς και στη δοκιμή in vivo μικροπυρήνα σε αρουραίους. Σε μελέτη σε ποντίκια, χορήγηση 64 mg/kg δεν επηρέασε τη γονιμότητα ούτε τις συνολικές αναπαραγωγικές λειτουργίες.

Κύηση

Η χορήγηση σετιριζίνης δεν συσχετίστηκε με ανωμαλίες σε αρουραίους, ποντικούς ή κουνέλια σε δόσεις ως 96, 225 και 135 mg/kg αντίστοιχα (40, 180 και 220 φορές η προτεινόμενη δόση ενηλίκων). Κατάλληλες, καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες δεν υπάρχουν – το ZYRTEC στη διάρκεια της κύησης προτείνεται να χρησιμοποιείται μόνο εφόσον κρίνεται απόλυτα αναγκαίο.

Γαλουχία

Σε ποντίκια, χορηγούμενη δόση 96 mg/kg σετιριζίνης επιβράδυνε την αύξηση βάρους των νεογέννητων κατά τη γαλουχία. Σε σκύλους Beagle το 3% της δόσης αποβλήθηκε στο γάλα. Μελέτες υποδεικνύουν ότι η σετιριζίνη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα ανθρώπου· ως εκ τούτου, η χορήγηση ZYRTEC δεν συνιστάται σε θηλάζουσες γυναίκες.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Από τις κλινικές μελέτες του ZYRTEC, 186 συμμετέχοντες ήταν 65 ετών και άνω, και 39 άνω των 75. Η ασφάλεια σε αυτές τις ηλικιακές ομάδες δεν διαφοροποιήθηκε σε σχέση με νεότερους ενήλικες, ωστόσο δεν μπορεί να αποκλειστεί αυξημένη ευαισθησία. Η αποτελεσματικότητα για άτομα άνω των 65 δεν έχει επιβεβαιωθεί λόγω μικρού αριθμού συμμετεχόντων. Το φάρμακο αποβάλλεται κυρίως μέσω των νεφρών, οπότε σε περίπτωση νεφρικής δυσλειτουργίας αυξάνεται ο κίνδυνος τοξικότητας. Για τους ηλικιωμένους προτείνεται προσαρμογή δόσης με τακτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας όπου είναι δυνατό.

Χρήση σε παιδιά

Η ασφάλεια του ZYRTEC έχει τεκμηριωθεί για παιδιά 6 μηνών έως 11 ετών. Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες 4 εβδομάδων έλαβαν μέρος 376 παιδιά (6–11 ετών), ενώ σε 12 εβδομάδων μη ελεγχόμενη μελέτη συμμετείχαν 254. Για παιδιά 2–5 ετών, η ασφάλεια αξιολογήθηκε σε 168 και για παιδιά 12–24 μηνών σε 399 (μέση δόση 0,25 mg/kg δύο φορές ημερησίως). Η ασφάλεια του σιροπιού σε βρέφη 6–11 μηνών εξετάστηκε σε 42 παιδιά σε μελέτη διάρκειας 7 ημερών με εικονικό φάρμακο. Η αποτελεσματικότητα στη θεραπεία της αλλεργικής ρινίτιδας και χρόνιας κνίδωσης στα παιδιά 6 μηνών έως 11 ετών προκύπτει κατ’ αναλογία από τα δεδομένα ενηλίκων, λόγω της ομοιότητας στη νόσο και στην ανταπόκριση στη θεραπεία. Η τεκμηρίωση αυτής της εξαγωγής θεωρείται επαρκής – σε επίμονη ρινίτιδα έως 6 μηνών και σε εποχική έως 2 ετών. Οι συνιστώμενες δόσεις καθορίστηκαν βάσει φαρμακοκινητικών, φαρμακοδυναμικών και δεδομένων ασφαλείας για όλες τις ηλικιακές ομάδες. Οι τιμές AUC και Cmax σε παιδιά έπειτα από ανάλογη δόση κυμαίνονταν εντός των αντίστοιχων τιμών σε ενήλικες με 10 ή 20 mg. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασφάλεια ή αποτελεσματικότητα σε ηλικίες κάτω των 6 μηνών.

Ανεπιθύμητες ενέργειες / παρενέργειες

Πάνω από 6000 άτομα (12 ετών και άνω) συμμετείχαν σε ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες μελέτες του ZYRTEC στον Καναδά και την Ευρώπη, εκ των οποίων παραπάνω από 3900 έλαβαν 5–20 mg την ημέρα. Η θεραπεία διήρκεσε από 1 εβδομάδα έως 6 μήνες (μέσος όρος 30 ημέρες). Οι περισσότερες παρενέργειες ήταν ήπιες ή μέτριας έντασης. Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, τα ποσοστά διακοπής λόγω παρενεργειών ήταν 2,9% για το ZYRTEC 5 ή 10 mg και 2,4% για το εικονικό φάρμακο. Πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια σε άτομα άνω των 12 ήταν η υπνηλία, με συχνότητα δοσοεξαρτώμενη: 6% με εικονικό φάρμακο, 11% με ZYRTEC 5 mg και 14% με 10 mg. Η διακοπή λόγω υπνηλίας καταγράφηκε σπάνια (1,0% με ZYRTEC έναντι 0,6% με εικονικό φάρμακο). Επίσης, μπορεί να εμφανιστούν κόπωση και ξηροστομία. Η συχνότητα αυτών των παρενεργειών δεν συσχετίστηκε με ηλικία, φύλο, φυλή ή σωματικό βάρος. Στον σχετικό πίνακα καταγράφονται οι πιο συχνές παρενέργειες (≥2%) σε μελέτες με 5–10 mg ZYRTEC για άτομα από 12 ετών, οι οποίες εμφανίστηκαν πιο συχνά σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.